Un team di ricercatori sudcoreani del KAIST (Korea Advanced Institute of Science and Technology) ha sviluppato un approccio terapeutico innovativo che non mira a distruggere le cellule tumorali, ma a ripristinarne il comportamento normale. Al centro di questa scoperta ci sono i geni MYB, HDAC2 e FOXA2.

Il progetto è guidato dal Professor Kwang-Hyun Cho, un’autorità nel campo della biologia dei sistemi e dell’ingegneria genetica presso il Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST). Il suo team ha sviluppato il modello computazionale BENEIN e ha condotto gli esperimenti che hanno portato alla riprogrammazione delle cellule tumorali in cellule sane.

Il gruppo di Cho è noto per combinare modelli matematici e intelligenza artificiale con la biologia molecolare, un approccio che ha permesso loro di identificare i tre geni chiave—MYB, HDAC2 e FOXA2—come bersagli per invertire il fenotipo tumorale.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Advanced Science nel dicembre 2024 e ha coinvolto anche altri ricercatori esperti in bioinformatica, oncologia molecolare e ingegneria genetica.

Cosa sono e cosa fanno questi geni

– MYB è un proto-oncogene che codifica un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare, in particolare nelle cellule ematopoietiche (quelle che danno origine alle cellule del sangue). È parte della famiglia
MYB di proteine che si legano al DNA e può essere implicato in diversi tipi di cancro per il suo ruolo nel ciclo cellulare.

– HDAC2 sta per istone deacetilasi 2. È un enzima che rimuove gruppi acetile dagli istoni, portando a una condensazione della cromatina e alla repressione della trascrizione genica. HDAC2 è fondamentale per regolare l’espressione genica, la progressione del
ciclo cellulare e lo sviluppo. È oggetto di studio nella ricerca sul cancro e sulle malattie neurologiche grazie al suo ruolo nell’epigenetica.

– FOXA2, o Forkhead Box A2, è un fattore di trascrizione “pioniere” che può legarsi alla cromatina compattata e aprirla per permettere l’accesso ad altri fattori di trascrizione. È essenziale nello sviluppo embrionale e nell’organogenesi, in particolare di fegato, pancreas e polmoni. FOXA2 è coinvolto anche nel metabolismo del glucosio ed è associato a malattie come il diabete e alcune carenze ormonali ipofisarie.

Utilizzando un sistema computazionale chiamato BENEIN (Boolean Network Inference), i ricercatori hanno mappato le reti genetiche delle cellule di cancro al colon. Hanno scoperto che disattivando simultaneamente MYB, HDAC2 e FOXA2, le cellule tumorali perdevano le loro caratteristiche maligne e iniziavano a comportarsi come cellule sane.

Cos’è BENEIN

BENEIN (Boolean Network Inference) è un algoritmo che ricostruisce il comportamento dinamico delle reti genetiche. Utilizza dati biologici (come profili di espressione genica) per
creare un modello logico del funzionamento delle cellule, una specie di “cervello digitale” che simula come i geni si attivano o si disattivano a vicenda.

Come ha agito sui geni MYB, HDAC2 e FOXA2

Nei tumori del colon, questi tre geni contribuiscono a mantenere le cellule in uno stato maligno. BENEIN ha permesso ai ricercatori di simulare che cosa succede quando li si disattiva contemporaneamente:

– MYB guida la proliferazione cellulare

– HDAC2 silenzia geni che regolano la differenziazione cellulare

– FOXA2 ha un ruolo nel mantenere il profilo epigenetico tumorale

Disattivandoli tutti insieme, il modello ha previsto (e poi confermato in laboratorio) che le cellule riacquistano tratti “normali”, come la struttura, le funzioni e la comunicazione con le
cellule vicine.

Questo metodo è stato testato con successo sia su cellule coltivate in laboratorio che su modelli animali, mostrando una riduzione significativa dei tumori e l’espressione di marcatori tipici delle cellule intestinali sane. Questo approccio spinge le cellule tumorali a “ricordare” come essere sane. È un passo importante verso terapie oncologiche più mirate, meno tossiche e potenzialmente
applicabili anche ad altri tipi di tumore. È un cambio radicale di paradigma: non distruggere, ma rieducare le cellule malate.

Al momento, la tecnologia BENEIN è ancora in fase preclinica, quindi non è ancora pronta per l’uso diretto sui pazienti. Tuttavia, i risultati ottenuti finora sono così promettenti che gli esperti parlano già di una possibile sperimentazione clinica entro 3–5 anni, a condizione che i test su modelli animali continuino a confermare la sicurezza e l’efficacia del metodo.

Ecco una panoramica dei passaggi tipici prima dell’uso clinico:
1. Validazione preclinica estesa – ulteriori test su diversi tipi di tumore e modelli animali.
2. Sviluppo di un vettore terapeutico sicuro – ad esempio, nanoparticelle o vettori virali per silenziare i geni MYB, HDAC2 e FOXA2.
3. Fase I di sperimentazione clinica – test su un piccolo gruppo di pazienti per valutare sicurezza e dosaggio.
4. Fasi II e III – studi più ampi per confermare l’efficacia e confrontare con le terapie esistenti.

Se tutto procede senza intoppi, potremmo vedere applicazioni cliniche sperimentali entro il 2030. Naturalmente, molto dipenderà anche dal supporto normativo e dagli investimenti pubblici e privati. (B.C.)